Homocystinurie classique due à une carence en CBS
L'homocystéine est un acide aminé intermédiaire formé par la conversion de la méthionine en cystéine. Des altérations des gènes impliqués dans son métabolisme peuvent entraîner l'accumulation d'homocystéine, qui est nocive pour l'organisme. L'homocystinurie classique due à un déficit en CBS est le trouble congénital le plus courant du métabolisme de la méthionine. Elle affecte le gène CBS qui code pour l'enzyme cystathionine bêta-synthase. Les altérations de la CBS peuvent entraîner une augmentation de la concentration d'homocystéine dans les fluides corporels, connue sous le nom d'homocystinurie ou d'hyperhomocystéinémie, qui peut déclencher une série de complications vasculaires et neurologiques allant de légères à graves selon l'importance de l'activité enzymatique affectée.
La prévalence mondiale de l'homocystinurie est estimée entre 1 cas pour 200 000 habitants et 1 cas pour 350 000 habitants. Cependant, elle est plus fréquente en Nouvelle-Galles du Sud, en Australie (1/60 000), en Irlande (1/65 000), en Allemagne (1/17 800) et au Qatar (1/1 800).
Symptômes
Les nourrissons atteints d'homocystinurie sont normaux à la naissance et les symptômes, qui apparaissent pendant la petite enfance, ne sont pas spécifiques et comprennent un retard de croissance et de développement. Le diagnostic est généralement posé après la troisième année de vie, lorsque survient une subluxation ou un déplacement bilatéral du cristallin. Les symptômes ultérieurs comprennent l'astigmatisme, le glaucome, le staphylome, la cataracte, le décollement de la rétine et l'atrophie optique. Le retard mental progressif est fréquent, bien que des cas d'intelligence normale aient été signalés.
Environ 50 % des patients présentent des anomalies squelettiques rappelant le syndrome de Marfan (grands et minces, avec des membres allongés), et d'autres caractéristiques telles que des doigts longs et courbés, une scoliose et une laxité articulaire. Les épisodes thromboemboliques sont fréquents.
Gestion de la maladie
La moitié des patients répondent généralement au traitement par de fortes doses de pyridoxine (vitamine B6) et présentent des symptômes plus légers que ceux qui ne répondent pas au traitement. La réponse dépendra de l'effet de la mutation sur l'activité de l'enzyme CBS ou cystathionine bêta-synthase.
Chez les personnes atteintes d'homocystinurie qui ne répondent pas à la vitamine B6, il est recommandé de limiter l'apport alimentaire en méthionine et d'administrer de la cystéine. Dans certains cas, l'ajout de bétaïne rend inutile un régime restrictif. Ce traitement permet d'obtenir une amélioration clinique (évitement des épisodes vasculaires) chez les patients insensibles à la vitamine B6.
Gènes analysés
Bibliographie
Gaustadnes M, Rüdiger N, Rasmussen K, Ingerslev J . Familial thrombophilia associated with homozygosity for the cystathionine beta-synthase 833T-->C mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 May;20(5):1392-5.
Gerrard A, Dawson C . Homocystinuria diagnosis and management: it is not all classical. J Clin Pathol. 2022 Sep 19:jclinpath-2021-208029.
Kasak L, Bakolitsa C, Hu Z, et al . Assessing computational predictions of the phenotypic effect of cystathionine-beta-synthase variants. Hum Mutat. 2019 Sep;40(9):1530-1545.
Kožich V, Sokolová J, Morris AAM, et al . Cystathionine β-synthase deficiency in the E-HOD registry-part I: pyridoxine responsiveness as a determinant of biochemical and clinical phenotype at diagnosis. J Inherit Metab Dis. 2021 May;44(3):677-692.
Mayfield JA, Davies MW, Dimster-Denk D, et al . Surrogate genetics and metabolic profiling for characterization of human disease alleles. Genetics. 2012 Apr;190(4):1309-23.
