Maladie de Tay-Sachs

La gangliosidose GM2 ou maladie de Tay-Sachs fait partie des maladies autosomiques récessives les plus connues et appartient au groupe des maladies de stockage lysosomales. Cette affection se caractérise par l'accumulation de gangliosides GM2 (un type de lipide) en raison d'un déficit en hexosaminidase-A, une enzyme lysosomale.

La maladie de Tay-Sachs est causée par des variants pathogènes du gène HEXA qui code pour l'hexosaminidase-A. Selon la façon dont le variant affecte l'enzyme et l'activité enzymatique résiduelle, les symptômes peuvent être plus ou moins graves. Les défauts de l'hexosaminidase-A font que les gangliosides de type GM2, qui sont des molécules importantes dans les membranes des neurones et qui sont essentielles au développement et à la fonction neuronale, ne sont pas correctement dégradés dans les lysosomes et s'accumulent à des niveaux qui sont toxiques et qui finissent par déclencher la maladie.

La prévalence de la gangliosidose est de 1 naissance sur 3 900 chez les juifs ashkénazes et de 1 naissance sur 1 000 000 dans la population générale. Bien que l'incidence de la maladie soit très faible, on estime qu'une personne sur 250 est porteuse d'une variante de la maladie de Tay-Sachs.

Trois variantes ont été décrites en fonction de l'âge d'apparition de la maladie :

• La forme précoce ou infantile (activité enzymatique 0-5%) est la plus sévère et présente comme principaux symptômes une dégénérescence de la matière grise débutant entre 3 et 6 mois avec une faiblesse musculaire, une irritabilité et une sensibilité accrue aux stimuli sensoriels tels que les stimuli auditifs. L'apparition d'une tache rouge cerise dans la macula de l'œil peut être révélatrice de la maladie.
• Dans la forme juvénile (activité enzymatique 10-15%), la maladie se déclare entre 2 et 6 ans, avec une ataxie, des troubles du comportement et une perte progressive des capacités intellectuelles qui finissent par compromettre la survie des patients.
• La forme chronique adulte (activité enzymatique 10-15%) peut débuter vers l'âge de 10 ans, mais la maladie n'est souvent diagnostiquée qu'à l'âge adulte. Elle se manifeste par une faiblesse musculaire des membres inférieurs, une atrophie, une incoordination, des tremblements, une dystonie et des manifestations psychiatriques avec des troubles cognitifs.

Il n'existe pas de traitement efficace pour la maladie de Tay-Sachs ; des médicaments sont utilisés pour atténuer les symptômes, comme les antiépileptiques. De multiples stratégies sont actuellement mises au point pour traiter la maladie, notamment la thérapie par remplacement enzymatique, la thérapie par chaperon, la thérapie par réduction du substrat, la thérapie génique et la thérapie par remplacement des cellules souches hématopoïétiques.