Tacrolimus (Dosage)

Le tacrolimus est un médicament immunosuppresseur utilisé principalement après une transplantation allogénique pour réduire l'activité du système immunitaire et ainsi diminuer le risque de rejet. Il existe une grande variabilité dans les doses de médicament nécessaires. L'un des principaux déterminants de ces différences sont certains polymorphismes dans les gènes CYP3A5 et CYP3A4, les principaux cytochromes impliqués dans son métabolisme.

Le tacrolimus (également FK-506 ou Fujimycin) est un médicament immunosuppresseur utilisé principalement après des greffes allogéniques pour réduire l'activité du système immunitaire et ainsi diminuer le risque de rejet.

MÉCANISME D'ACTION

Médicament immunosuppresseur du groupe des inhibiteurs de la calcineurine. Son mécanisme d'action repose sur l'inhibition de l'activation des lymphocytes T en se liant à la protéine intracellulaire FKBP12, formant un complexe qui inhibe de manière compétitive la calcineurine. Le tacrolimus inhibe ainsi la formation de lymphocytes cytotoxiques, principaux responsables du rejet de l'implant. Il inhibe l'activation des lymphocytes T et la prolifération des lymphocytes B dépendant des lymphocytes T auxiliaires, ainsi que la formation de lymphokines en empêchant la transcription d'un groupe spécifique de gènes de lymphokines (tels que les interleukines 2, 3 et l'interféron-γ et en empêchant l'expression du récepteur de l'interleukine 2).

CONTRE-INDICATIONS

Le tacrolimus est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tacrolimus, à d'autres macrolides ou à l'un de ses excipients (risque d'anaphylaxie lors de l'administration intraveineuse en raison de sa teneur en huile de ricin polyoxyéthyléné). Il peut contenir du lactose et donc éviter s'il existe une intolérance héréditaire au galactose ou une malabsorption du glucose/galactose.

ATTENTION

Au cours de la période initiale post-greffe, des contrôles doivent être effectués : pression artérielle, ECG, état neurologique et visuel, glycémie à jeun, taux d'électrolytes (en particulier potassium) , tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques , valeurs de coagulation et détermination des protéines plasmatiques. En cas de variations cliniquement significatives, envisager un ajustement de la dose de l'immunosuppresseur.

Une surveillance supplémentaire des concentrations de tacrolimus pendant les épisodes de diarrhée doit être effectuée.

Le tacrolimus est un médicament à clairance lente : il peut s'écouler plusieurs jours avant que les ajustements de dose se reflètent dans les taux sanguins.

Risque d'hypertrophie ventriculaire ou d'hypertrophie du septum principalement chez les enfants ayant des concentrations sanguines de tacrolimus supérieures aux concentrations maximales recommandées. Le risque de souffrir de ces conditions cliniques est accru en cas de pathologie cardiaque antérieure, d'utilisation de corticoïdes, d'hypertension, de dysfonctionnement rénal ou hépatique, d'infections, de surcharge liquidienne et d'œdème. Les patients à haut risque doivent être surveillés, à l'aide d'ECG, avant et après la transplantation et en cas d'altérations, une réduction de dose ou un changement d'agent immunosuppresseur doit être évalué.

L'utilisation de tacrolimus augmente le risque d'infections opportunistes et le développement possible de troubles lymphoprolifératifs associés à l'infection par le virus d'Epstein Barr, en particulier chez les très jeunes enfants (moins de 2 ans ), qui sont séronégatifs pour EBV-VCA.

En raison du risque de souffrir de modifications malignes de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV pendant le traitement doit être réduite.

EFFETS SECONDAIRES

Troubles cardiaques : altérations ischémiques des artères coronaires, tachycardie.

Troubles du système sanguin et lymphatique : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, analyse anormale des globules rouges.

Troubles du système nerveux : tremblements, maux de tête, convulsions, altérations de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, difficulté à écrire.

Troubles oculaires : vision floue, photophobie, altérations oculaires.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe : acouphènes.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée, altérations du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural, pharyngite, rhumes, congestion nasale et inflammations.

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, nausées, troubles inflammatoires gastro-intestinaux, perforation et ulcères gastro-intestinaux, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcères, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, constipation, signes et symptômes gastro-intestinaux

Troubles rénaux et urinaires : insuffisance rénale, oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : démangeaisons, éruption cutanée, alopécie, acné, transpiration accrue, sensation de brûlure et démangeaisons.

INTERACTIONS PHARAMACOLOGIQUES

  • Antiacides : ne pas administrer dans les 2 heures précédant ou suivant la prise de tacrolimus.
  • La ciclosporine peut potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus médié par le CYP3A4 : la demi-vie de la ciclosporine est prolongée lorsqu'elle est administrée simultanément avec le tacrolimus et des effets néphrotoxiques additifs/synergiques peuvent survenir . L'association de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée, et des précautions doivent être prises lors de l'administration de tacrolimus à des patients préalablement traités par ciclosporine.
  • Le tacrolimus peut interagir avec les antifongiques (tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole et le voriconazole), l'antibiotique macrolide érythromycine ou les inhibiteurs de la protéase du VIH.
  • Les inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus sont : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine .
  • Évitez les apports élevés en potassium ou les diurétiques épargneurs de potassium.
  • Les vaccins peuvent être moins efficaces pendant le traitement par tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués pendant la prise de tacrolimus doit être évitée.

NOMS DE MARQUE

  • Advagraf®
  • Modigraf®
  • Prograf®
  • Tacni®
  • Tartrime®

Gènes analysés

CYP3A4 CYP3A5

Bibliographie

PHARMGKB Annotation of CPIC Guideline for Tacrolimus and CYP3A5.

Tang H-L, Xie H-G, Yao Y, Hu Y-F. Lower tacrolimus daily dose requirements and acute rejection rates in the CYP3A5 nonexpressors than expressors. Pharmacogenet Genomics, 2011; 21(11):713-20.

Buendia JA, Bramuglia G, Staatz CE. Effects of combinational CYP3A5 6986 A>G polymorphism in graft liver and native intestine on the pharmacokinetics of tacrolimus in liver transplant patients: a meta-analysis. Ther Drug Monit, 2014; 36(4):442-7.

Birdwell KA, Grady B, Choi L, Xu H, Bian A, Denny JC, et al. The use of a DNA biobank linked to electronic medical records to characterize pharmacogenomic predictors of tacrolimus dose requirement in kidney transplant recipients. Pharmacogenet Genomics, 2012; 22(1):32-42.

Rojas L, Neumann I, Herrero MJ, Bosó V, Reig J, Poveda JL, et al. Effect of CYP3A5*3 on kidney transplant recipients treated with tacrolimus: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Pharmacogenomics J, 2015; 15(1):38-48.

Oetting WS, Wu B, Schladt DP, et al. Attempted validation of 44 reported SNPs associated with tacrolimus troughs in a cohort of kidney allograft recipients. Pharmacogenomics. 2018;19(3):175-184.

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