CCR5Delta32 et susceptibilité à l'infection par le VIH

Le CCR5 agit comme un important corécepteur utilisé par le VIH pour l'entrée cellulaire dans les lymphocytes TCD4+. La présence d'une délétion naturelle de 32 paires de bases dans le gène CCR5, connue sous le nom de CCR5Delta32, donne lieu à un récepteur tronqué qui n'est pas exprimé à la surface des lymphocytes, empêchant ainsi l'accès du virus et conférant une résistance à l'infection.

Le VIH reste un problème majeur de santé publique au niveau mondial, avec 1,5 million de personnes nouvellement diagnostiquées en 2020, et une mortalité de 680000 personnes au cours de la même année, malgré l'amélioration des mesures de transmission et des connaissances sur la biologie du VIH. Le VIH envahit et détruit les lymphocytes TCD4+ (également appelés Th) et, dans une moindre mesure, d'autres cellules du système immunitaire. Avec le temps, l'infection évolue vers une défaillance du système immunitaire, permettant le développement d'infections opportunistes et de cancers potentiellement mortels, sous la forme de la maladie connue sous le nom de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

Pour envahir les lymphocytes Th, le VIH-1 (le plus courant) peut utiliser les corécepteurs CCR5, CXCR4, ou les deux. Cependant, la quantité de CCR5 à la surface des cellules T CD4+ est un régulateur clé de l'inaptitude cellulaire, et un déterminant critique de la progression de la maladie. Le CCR5 est un récepteur de chimiokines, des molécules responsables de l'attraction d'autres types de cellules vers certaines parties du corps, principalement impliquées dans la surveillance immunitaire et les réponses inflammatoires.

L'expression du corécepteur CCR5 à la surface des cellules peut être empêchée par une variante génétique naturelle consistant en une délétion de 32 paires de bases. Cette variante génère un corécepteur d'entrée non fonctionnel pour le VIH qui ne favorise pas la fusion entre le virus et la membrane de la cellule cible, empêchant ainsi l'infection et la pathogenèse. Les porteurs de deux copies (1 % des Européens) bénéficient d'une protection élevée contre l'infection, bien qu'elle ne soit pas totale, car de rares cas d'infection ont été signalés chez ces personnes. Dans le cas des porteurs d'une seule copie de cette variante, celle-ci semble être associée à une charge virale réduite, à un taux plus lent de perte de lymphocytes et donc à une progression retardée vers le SIDA. En outre, ils auraient une meilleure réponse virologique au traitement antirétroviral.

CCR5Delta32 est principalement observé dans les populations européennes (10 %), surtout dans le nord, comme en Finlande et en Russie (16 %), en Islande (15 %), en Suède (14 %), au Danemark (13 %), dans le nord de la France (14 %) et en Norvège (10 %), tandis qu'il est moins répandu dans le sud et la Méditerranée, comme en Espagne (7 %), en Italie (5 % 6 %), au Portugal (5,2 %) et en Sardaigne (4 %). Elle a également été observée dans d'autres populations d'origine européenne liées à des mouvements migratoires en Afrique du Sud (13 %) ou au Chili (12 %), ainsi que chez les Afro-Américains, bien qu'avec une incidence faible (2 %) et dans certaines populations juives, notamment ashkénazes (11-20 %). Il est pratiquement absent chez les Africains subsahariens, les Asiatiques et les Amérindiens.

La présence de la variante CCR5Delta32 naturellement présente chez l'homme consiste en une délétion de 32 paires de bases de la séquence d'ADN, entraînant une perte de fonction du gène CCR5, un corécepteur nécessaire à l'accès du VIH aux lymphocytes T, la principale cible du VIH. La présence de cette variante module le risque de transmission du VIH et s'oppose à la pathogenèse de l'infection par le VIH, dans une plus large mesure en cas d'homozygotie (deux copies) et dans une moindre mesure en cas d'hétérozygotie (une seule copie).

Nombre de variants observés

13,5 millions de variants

Nombre de variants analysés dans l'étude

1 variante

Bibliographie

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