Persistance de l'hémoglobine fœtale

Il a été démontré que la persistance de l'hémoglobine fœtale a un fort caractère héréditaire. Plusieurs études ont établi un lien entre certains polymorphismes ou variantes génétiques et la persistance de l'hémoglobine fœtale chez l'adulte et leur implication possible dans l'amélioration des symptômes de différents types d'anémie.

L'hémoglobine fœtale est la principale protéine de transport de l'oxygène vers toutes les parties du corps chez le fœtus humain pendant les sept derniers mois de développement dans l'utérus et chez le nouveau-né jusqu'à l'âge de 6 mois environ, moment où elle a été pratiquement remplacée par l'hémoglobine adulte. L'hémoglobine fœtale ne représente qu'environ 1 % de l'hémoglobine totale de l'adulte.

Sur le plan fonctionnel, l'hémoglobine fœtale diffère de l'hémoglobine adulte en ce qu'elle est capable de fixer l'oxygène avec une plus grande affinité, ce qui permet au fœtus en développement d'avoir un meilleur accès à l'oxygène dans le sang de la mère.

Structurellement, l'hémoglobine fœtale est une protéine composée de quatre globines : deux alpha-globines et deux gamma-globines. Au cours du développement, il se produit un changement dans l'expression des gènes qui fait que le gène de la gamma-globine cesse d'être exprimé et active l'expression du gène de la bêta-globine, de sorte que les adultes ont une hémoglobine qui est principalement composée de deux alpha-globines et de deux bêta-globines. Le changement de transcription du gène de la gamma à la bêta-globine est communément appelé "passage de l'hémoglobine fœtale à l'hémoglobine adulte".

Chez certains individus, le taux de production d'hémoglobine fœtale ne diminue pas au fil des ans, peut-être en raison de la présence de variants dans le gène BCL11A, un gène qui joue le rôle de commutateur moléculaire dans la transition de l'hémoglobine fœtale à l'hémoglobine adulte.

Des études ont montré que la présence d'hémoglobine fœtale peut réduire la gravité de la drépanocytose et de la bêta-thalassémie. La détection des variantes qui facilitent la persistance de l'hémoglobine fœtale chez l'adulte présente donc un grand intérêt pour le développement de traitements pour ces maladies.

L'étude d'association pangénomique réalisée par Uda et al. a montré que le gène BCL11A est impliqué dans la production d'hémoglobine fœtale chez l'adulte.

Le gène BCL11A est un gène qui s'exprime dans les précurseurs des globules rouges et donne naissance à un facteur de transcription qui régule le gène de la gamma-globine en inhibant son expression.

Nombre de variants observés

13,5 millions de variants

Nombre de variants analysés dans l'étude

1 variante

Bibliographie

Bauer DE, Orkin SH. Hemoglobin switching's surprise: the versatile transcription factor BCL11A is a master repressor of fetal hemoglobin. Curr Opin Genet Dev. 2015 Aug;33:62-70.

Uda M, Galanello R, Sanna S, Lettre G, Sankaran VG, Chen W, et al. Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A [Internet]. 2008 Feb 5 [cited 2014 Sep 28];105(5):1620–5.

Liu N, Hargreaves VV, Zhu Q, Kurland JV, Hong J, Kim W, Sher F, et al. Direct Promoter Repression by BCL11A Controls the Fetal to Adult Hemoglobin Switch. Cell. 2018 Apr 5;173(2):430-442.e17.

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