Donepezil, Galantamin (Dosierung)

Acetylcholinesterase-Hemmer werden bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt, um die fortschreitende Verschlechterung zu verlangsamen. Beide werden hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, und es besteht ein Zusammenhang zwischen den Plasmaspiegeln der Arzneimittel und dem CYP2D6-Genotyp des Patienten.

Donepezil (in Form von Hydrochlorid) ist ein reversibler Inhibitor der Cholinesterase (ChEI). Donepezil zeigt eine sehr hohe Affinität zur Cholinesterase und ist frei von Hepatotoxizität. Die lange Plasmalebensdauer von Donepezil erlaubt die Behandlung mit einer Einzeldosis pro Tag.

Donepezil wird zur Behandlung von Demenz (eine Störung des Gehirns, die die Fähigkeit, sich zu erinnern, klar zu denken, zu kommunizieren und alltägliche Aktivitäten auszuführen, beeinträchtigt und Stimmungs- und Persönlichkeitsveränderungen verursachen kann) bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit (AD) eingesetzt, einer Hirnerkrankung, die das Gedächtnis und die Fähigkeit, zu denken, zu lernen, zu kommunizieren und alltägliche Aktivitäten auszuführen, langsam zerstört. Donepezil verbessert mentale Funktionen (wie Gedächtnis, Aufmerksamkeit, die Fähigkeit, mit anderen zu interagieren, zu sprechen, klar zu denken und regelmäßige tägliche Aktivitäten auszuführen), indem es die Menge bestimmter Substanzen, die natürlicherweise im Gehirn vorkommen, erhöht. Donepezil kann die Fähigkeit zu denken und sich zu erinnern verbessern oder den Verlust der genannten Fähigkeiten bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit verzögern. Donepezil heilt jedoch weder diese Krankheit noch verhindert es den Verlust der geistigen Fähigkeiten zu einem späteren Zeitpunkt.

Donepezil hat bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit die gleiche klinische Wirksamkeit wie andere Cholinesterase-Inhibitoren gezeigt. Obgleich Donepezil die Langzeitprognose der Alzheimer-Krankheit nicht verändert, scheint es deren Verlauf zu verlangsamen.

KONTRAINDIKATIONEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Die Behandlung muss von einem Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz eingeleitet und beaufsichtigt werden. Die Behandlung mit Donepezil sollte nur dann eingeleitet werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Einnahme des Medikaments durch den Patienten regelmäßig überwacht. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten besteht. Daher sollte der klinische Nutzen von Donepezil in regelmäßigen Abständen neu bewertet werden. Die abrupte Unterbrechung der Behandlung sollte vermieden werden, um einen plötzlichen Rückgang der kognitiven Funktion oder eine Zunahme der Verhaltensänderungen zu vermeiden.

Bei der Verschreibung von Donepezil sind die folgenden Vorsichtsmassnahmen zu beachten. Vorsicht in der Anästhesie aufgrund einer erhöhten Muskelentspannung vom Succinylcholin-Typ. Vorsichtsmassnahmen sollten bei Patienten mit abnormer supraventrikulärer Herzleitung, mit einer Vorgeschichte von Asthma, mit einer Vorgeschichte von obstruktiver Lungenerkrankung oder mit einer Vorgeschichte von Geschwürkrankheiten getroffen werden.

Vorsichtsmassnahmen sollten bei der Verschreibung von Donepezil in Kombination mit NSAIDs (nichtsteroidale Antirheumatika) getroffen werden, da sie extrapyramidale Symptome verschlimmern oder induzieren können. Es besteht das Risiko, während der Behandlung mit Donepezil ein neuroleptisches malignes Syndrom zu entwickeln: wenn sich indikative Symptome entwickeln, die Behandlung sofort abbrechen. Es besteht auch das Risiko einer Rhabdomyolyse, die zu Beginn der Behandlung oder bei Erhöhung der Dosis häufiger auftritt. Vorsicht ist auch bei der Verschreibung an Patienten mit gastrointestinalen Störungen geboten, wie z.B. Patienten mit einer Vorgeschichte von Geschwürkrankheiten oder Magen-Darm-Blutungen.

Äusserste Vorsicht ist geboten, da Donepezil unerwünschte neurologische Prozesse wie Krampfanfälle auslösen kann: Es wird vermutet, dass Cholinomimetika ein gewisses Potenzial haben, generalisierte Anfälle auszulösen.

Anfälle können jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein. Obwohl bei Donezepil selten Krampfanfälle beobachtet wurden, ist bei der Verabreichung dieses Medikaments an prädisponierte Patienten (Patienten mit traumatischen Hirnverletzungen, intrakraniellem Druck oder anderen instabilen Stoffwechselbedingungen) Vorsicht geboten. Durch Donepezil verstärkte cholinerge Wirkungen können die Symptome der Parkinson-Krankheit verstärken.

Pulmonale Prozesse: Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkung sollten Cholinesterasehemmer bei Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese mit Vorsicht verschrieben werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Donepezil mit anderen Acetylcholinesterase-Hemmern, Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Leberprozesse: Donepezil sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Clearance von Donepezil war bei 10 Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose im Vergleich zu Normalprobanden um 20% reduziert.

Donepezil wird als Risiko der Kategorie C für eine Schwangerschaft eingestuft. Das Risiko für den Fötus ist nicht bekannt. Es ist auch nicht bekannt, ob das Medikament mit der Muttermilch ausgeschieden wird und daher seine Verabreichung während der Stillzeit nicht empfohlen wird.

NEBENWIRKUNGEN

Donepezil kann zu folgenden Nebenwirkungen führen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, häufigerer Harndrang, Schwierigkeiten bei der Kontrolle des Wasserlassens, Muskelkrämpfe, Schmerzen, Schwellungen oder Steifheit der Gelenke, Schmerzen, übermäßige Müdigkeit, Schwierigkeiten beim Schlafen oder Einschlafen), Kopfschmerzen, Schwindel, Nervosität, Depression, Verwirrung, Veränderungen im Stimmungsverhalten, Halluzinationen (Dinge sehen oder Stimmen hören, die nicht existieren), abnormale Träume, Rötung, Schälen oder Jucken auf der Haut...

Bei Patienten, die mit Acetylcholinesterase-Hemmern behandelt werden, werden normalerweise Gewichtsverluste von 1 bis 1,5 kg beobachtet.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein: Ohnmacht, langsamerer Herzschlag als normal, Brustschmerzen, neue oder sich verschlechternde Atembeschwerden, Sodbrennen, schwarzer oder teeriger Stuhl, rotes Blut im Stuhl, Erbrechen mit Blut, Erbrechen eines kaffeebohnenähnlichen Materials, Unfähigkeit, den Urin zu kontrollieren, Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Wasserlassen, Kreuzschmerzen, Fieber, Krampfanfälle, Verfärbung oder Blutergüsse der Haut

Donepezil wird im Allgemeinen in Dosen von 5 mg/Tag gut vertragen. Bei Dosen von 10 mg/Tag betrug der Prozentsatz der Patienten, die die Behandlung wegen schwerer Nebenwirkungen abbrechen mussten, 13%. Die meisten Nebenwirkungen sind cholinergerischer Natur und dosisabhängig.

PHARMAKOLOGISCHE INTERAKTIONEN

Andere Cholinesterasehemmer (z.B. Rivastigmin, Tacrin, Galantamin) können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Donepezil additive pharmakologische Wirkungen hervorrufen. Dies gilt auch für Sympathomimetika wie Betanecol.

Die Clearance von Donepezil kann mit der gleichzeitigen Verabreichung einiger Induktoren hepatischer Isoenzyme wie CYP2D6 und CYP3A4 zunehmen. Zu den Induktoren eines oder beider Isoenzyme gehören: antiretrovirale Protease-Inhibitoren, Barbiturate (z.B. Phenobarbital), Carbamazepin, Dexamethason, Fosphenytoin, Modafinil, Phenytoin, Pioglitazon, Rifamycine (z.B. Rifabutin, Rifapentin, Rifampin), Johanniskraut (Hypericum perforatum) und Troglitazon. Die klinischen Auswirkungen dieser Wechselwirkungen auf die Wirksamkeit von Donepezil sind nicht bestimmt worden. Patienten, die diese Medikamente erhalten, sollten auf den Verlust der Wirksamkeit von Donepezil überwacht werden.

Es wurde in vitro gezeigt, dass Chinidin den Metabolismus von Donepezil durch Hemmung des hepatischen Isoenzyms CYP2D6 hemmt. Andere Inhibitoren des CYP2D6-Stoffwechsels sind Amiodaron, Desipramin, Propafenon und einige selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Antidepressiva. Die klinischen Konsequenzen dieser Interaktion sind noch nicht geklärt.

Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin sind potente Inhibitoren des hepatischen CYP2D6-Isoenzyms, und ihre gleichzeitige Verabreichung mit Donepezil kann zu signifikanten Erhöhungen der Plasmaspiegel des Medikaments führen und die Inzidenz cholinerger Nebenwirkungen erhöhen. Mindestens zwei Fälle von Wechselwirkungen zwischen Paroxetin und Donepezil wurden berichtet: gastrointestinale Nebenwirkungen, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit und Unruhe wurden beobachtet, wenn Paroxetin einer Donepezil-Therapie zugegeben wurde. Die Nebenwirkungen verschwanden, indem die Dosis von Donepezil reduziert oder die Behandlung mit beiden Medikamenten abgebrochen wurde. Sowohl Fluoxetin als auch Fluvoxamin, zwei Antidepressiva derselben Familie, hemmen das hepatische Isoenzym CYP3A4 und können mit dem Metabolismus von Donepezil interagieren.

MARKENNAME

  • Aricept®

Analysierte Gene

CYP2D6

Bibliographie

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