Donepezil, Galantamine (Dosagem)

Os inibidores da acetilcolinesterase são utilizados no tratamento da doença de Alzheimer para retardar a deterioração progressiva. Ambos são metabolizados principalmente pelo CYP2D6 e existe uma associação entre os níveis plasmáticos dos fármacos e o genótipo CYP2D6 do paciente.

Donepezil (na forma de cloridrato) é um inibidor reversível da colinesterase (ChEI). Donepezil apresenta uma afinidade muito grande com a colinesterase e é desprovido de hepatotoxidade. A longa vida plasmática do donepezil permite tratamentos de uma única dose por dia.

Donepezil é usado para tratar a demência (um distúrbio cerebral que afeta a capacidade de lembrar, pensar claramente, comunicar e realizar atividades diárias, e pode causar mudanças no humor e na personalidade) em pessoas com doença de Alzheimer (DA), uma doença cerebral que destrói lentamente a memória e a capacidade de pensar, aprender, comunicar e realizar atividades diárias. Donepezil melhora as funções mentais (como memória, atenção, capacidade de interagir com os outros, falar, pensar claramente e realizar atividades diárias regulares), aumentando a quantidade de certas substâncias que ocorrem naturalmente no cérebro. Donepezil pode melhorar a capacidade de pensar e lembrar, ou retardar a perda das capacidades referidas em pessoas com doença de Alzheimer. No entanto, o donepezil não cura esta doença nem previne a perda de capacidades mentais em algum momento no futuro.

Donepezil tem demonstrado a mesma eficácia clínica que outros inibidores da colinesterase no tratamento da doença de Alzheimer. Embora o donepezil não altere o prognóstico a longo prazo da doença de Alzheimer, parece retardar o seu estabelecimento.

CONTRAINDICAÇÕES E ADVERTÊNCIAS

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. O tratamento com donepezil só deve ser iniciado se um cuidador estiver disponível para monitorar regularmente a ingestão do medicamento pelo paciente. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto houver um benefício terapêutico para o paciente. Portanto, o benefício clínico do donepezil deve ser reavaliado regularmente. A interrupção abrupta do tratamento deve ser evitada para evitar um súbito declínio da função cognitiva ou um aumento das alterações no comportamento.

Ao prescrever o donepezil devem ser tomadas as seguintes precauções. Cuidado na anestesia devido ao aumento do relaxamento muscular do tipo succinilcolina. Precauções devem ser tomadas em pacientes com condução cardíaca supraventricular anormal, com história de asma, com história de doença pulmonar obstrutiva ou com história de doença ulcerativa.

Precauções devem ser tomadas ao prescrever donepezil em concomitância com AINEs (medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides) uma vez que podem exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais. Existe um risco de desenvolver síndrome maligna neuroléptica durante o tratamento com donepezil: se os sintomas indicativos desenvolverem sintomas, pare o tratamento imediatamente. Existe também um risco de rabdomiólise, mais frequente no início do tratamento ou no aumento da dose. Cuidado também deve ser exercido na prescrição de pacientes com distúrbios gastrointestinais, como, por exemplo, pacientes com história de doença ulcerativa ou hemorragia gastrointestinal.

O extremo cuidado deve ser exercido uma vez que o donepezil pode gerar processos neurológicos adversos, tais como convulsões: Acredita-se que a colinomimética tem algum potencial para causar convulsões generalizadas.

No entanto, as convulsões também podem ser uma manifestação da doença de Alzheimer. Embora as convulsões raramente tenham sido observadas com donezepil, é aconselhável ter cuidado ao administrar esta droga a doentes predispostos (doentes com lesões cerebrais traumáticas, pressão intracraniana ou outras condições metabólicas instáveis). Efeitos colinérgicos aumentados pelo donepezil podem aumentar os sintomas da doença de Parkinson.

Processos pulmonares: devido à sua ação colinomimética, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cautela aos pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva. A administração de donepezil concomitantemente com outros inibidores da acetilcolinesterase, agonistas ou antagonistas do sistema colinérgico deve ser evitada.

Processos hepáticos: o donepezil deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático. A depuração do donepezil mostrou-se reduzida em 20% em 10 pacientes com cirrose alcoólica em comparação com indivíduos normais.

Donepezil é classificado como risco de gravidez de categoria C. O risco para o feto não é conhecido. Também não se sabe se a droga é excretada no leite materno e, portanto, se sua administração durante a lactação não é recomendada.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Donepezil pode causar efeitos colaterais como: náuseas, vômitos, diarreia, perda de apetite, perda de peso, necessidade de urinar com mais frequência, dificuldade para controlar a micção, cãibras musculares, dor, inchaço ou rigidez das articulações, dor, cansaço excessivo, dificuldade para dormir ou ficar dormindo), dor de cabeça, tontura, nervosismo, depressão, confusão, alterações no comportamento de humor, alucinações (ver coisas ou ouvir vozes que não existem), sonhos anormais, vermelhidão, descamação ou coceira na pele...

Em pacientes tratados com inibidores da acetilcolinesterase, geralmente observam-se perdas de peso de 1 a 1,5 kg.

alguns efeitos secundários podem ser graves: desmaios, batimentos cardíacos mais lentos que o normal, dor no peito, novos ou piores problemas respiratórios, azia, fezes negras ou alcatroadas, sangue vermelho nas fezes, vómitos com sangue, vómitos de um material semelhante aos grãos de café, incapacidade de controlar a urina, dificuldade ou dor ao urinar, dor lombar, febre, convulsões, descoloração ou contusão da pele

Donepezil é geralmente bem tolerado em doses de 5 mg/dia. Com doses de 10 mg/dia, o percentual de pacientes que tiveram que interromper o tratamento devido a efeitos colaterais graves foi de 13%. A maioria dos efeitos colinérgicos é de natureza colinérgica e é dose-dependente.

INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS

Outros inibidores da colinesterase (por exemplo, rivastigmina, tacrina, galantamina) podem produzir efeitos farmacológicos aditivos quando administrados concomitantemente com donepezil. Isto também é verdade para simpaticomiméticos como o betanecol.

A depuração do donepezil pode aumentar com a concomitante administração de alguns indutores de isoenzimas hepáticas como CYP2D6 e CYP3A4. Os indutores de uma ou ambas as isoenzimas incluem: inibidores da protease antirretroviral, barbitúricos (ex: fenobarbital), carbamazepina, dexametasona, fosfenitoína, modafinil, fenitoína, pioglitazona, rifamicinas (ex: rifabutina, rifapentina, rifampicina), hipericum perforatum e troglitazona. Os efeitos clínicos destas interacções sobre a eficácia do donepezil não foram determinados. Pacientes que recebem estas drogas devem ser monitorados quanto à perda de eficácia do donepezil.

Foi demonstrado, in vitro, que a quinidina inibe o metabolismo do donepezil inibindo a isoenzima hepática CYP2D6. Outros inibidores do metabolismo da CYP2D6 são amiodarona, desipramina, propafenona e alguns antidepressivos seletivos de recaptação da serotonina. As consequências clínicas dessa interação ainda não foram determinadas.

Fluoxetina, paroxetina e sertralina são potentes inibidores da isoenzima hepática CYP2D6 e sua administração concomitante com donepezil pode causar aumentos significativos nos níveis plasmáticos da droga, aumentando a incidência de efeitos colinérgicos. Pelo menos dois casos de interações entre paroxetina e donepezil foram relatados: reações adversas gastrointestinais, insônia, confusão e agitação foram observadas quando a paroxetina foi adicionada a uma terapia donepezil. Os efeitos secundários desapareceram ao reduzir as doses de donepezil ou ao interromper o tratamento com ambas as drogas. Tanto a fluoxetina como a fluvoxamina, dois antidepressivos da mesma família, inibem a isoenzima hepática CYP3A4 e podem interagir com o metabolismo do donepezil.

NOME DA MARCA

  • Aricept®

Genes analisados

CYP2D6

Bibliografia

Pilotto A, Franceschi M, D’Onofrio G, Bizzarro A, Mangialasche F, Cascavilla L, et al. Effect of a CYP2D6 polymorphism on the efficacy of donepezil in patients with Alzheimer disease. Neurology, 2009; 73(10):761–7.

Albani D, Martinelli Boneschi F, Biella G, Giacalone G, Lupoli S, Clerici F, et al. Replication study to confirm the role of CYP2D6 polymorphism rs1080985 on donepezil efficacy in Alzheimer’s disease patients. J Alzheimers Dis, 2012; 30(4):745–9.

Seripa D, Bizzarro A, Pilotto A, D’onofrio G, Vecchione G, Gallo AP, et al. Role of cytochrome P4502D6 functional polymorphisms in the efficacy of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Pharmacogenet Genomics, 2011; 21(4):225–30.

Xiao T, Jiao B, Zhang W, Tang B, Shen L. Effect of the CYP2D6 and APOE Polymorphisms on the Efficacy of Donepezil in Patients with Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Drugs, 2016; 30(10):899–907.

Cacabelos R, Llovo R, Fraile C, Fernández-Novoa L. Pharmacogenetic aspects of therapy with cholinesterase inhibitors: the role of CYP2D6 in Alzheimer’s disease pharmacogenetics. Curr Alzheimer Res, 2007; 4(4):479–500.

Varsaldi F, Miglio G, Scordo MG, Dahl M-L, Villa LM, Biolcati A, et al. Impact of the CYP2D6 polymorphism on steady-state plasma concentrations and clinical outcome of donepezil in Alzheimer’s disease patients. Eur J Clin Pharmacol, 2006; 62(9):721–6.

Noetzli M, Guidi M, Ebbing K, Eyer S, Wilhelm L, Michon A, et al. Population pharmacokinetic approach to evaluate the effect of CYP2D6, CYP3A, ABCB1, POR and NR1I2 genotypes on donepezil clearance. Br J Clin Pharmacol, 2014; 78(1):135–44.

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