Metotrexato em quimioterapia (Reacções adversas)

O metotrexato é um análogo estrutural do ácido fólico amplamente utilizado no tratamento de alguns cancros, tais como a leucemia linfoblástica aguda infantil. No entanto, causa toxicidade de forma significativamente variável entre os pacientes, por vezes necessitando de redução de dose ou mesmo de cessação do tratamento.

Metotrexato é um medicamento pertencente à família dos antimetabólitos que apresenta várias indicações. É usado para tratar artrite reumatóide, psoríase grave, certos tipos de câncer (linfomas, leucemias, útero, mama, pulmão, cabeça e pescoço) e também é usado como imunossupressor em transplantes de órgãos para evitar rejeição. O Metotrexato pode tratar a artrite reumatoide diminuindo a atividade do sistema imune. O Metotrexato trata o câncer retardando o crescimento das células cancerígenas. O Metotrexato trata a psoríase abrandando o crescimento das células da pele para interromper a descamação. O Metotrexato é utilizado para prevenir a rejeição do enxerto em transplantes, uma vez que diminui a atividade do sistema imune.

Metotrexate também é usado algumas vezes para tratar a doença de Crohn, esclerose múltipla, doenças autoimunes e outras condições que se desenvolvem quando o sistema imunológico ataca células saudáveis no corpo por engano.

MECANISMO DE AÇÃO

Antagonista antineoplásico e imunossupressor do ácido fólico. O Metotrexato interfere nos processos de síntese, reparo e replicação celular do DNA; pode diminuir o desenvolvimento de tecidos malignos sem dano irreversível em tecidos normais.

CONTRAINDICAÇÕES

Gravidez, amamentação, varicela existente ou recente, herpes zoster. Deve ser avaliada a relação risco-benefício em pacientes com ascite, obstrução gastrointestinal, derrame peritoneal ou pleural, disfunção renal, depressão da medula óssea, história de gota, cálculos renais, disfunção hepática, infecção, úlcera péptica e colite ulcerativa. Cuidado também deve ser exercido em pacientes em tratamento com drogas citotóxicas ou radioterapia.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Muitas reações adversas são inevitáveis e representam a ação farmacológica do metotrexato; por exemplo, leucopenia e trombocitopenia, que são utilizadas como indicadores da eficácia do medicamento e facilitam o ajuste da dose individual. O desenvolvimento de efeitos secundários requer atenção médica apenas se persistirem ou forem irritantes: anorexia, náuseas e vómitos. Os efeitos colaterais que são mais freqüentes e requerem atenção médica são: hematemese, diarreia, hematúria, artralgia e edema. Com a administração intratecal pode aparecer: visão turva, confusão, tontura, sonolência, dores de cabeça, convulsões ou fadiga incomum. Alopécia não requer atenção médica. O desenvolvimento de certos efeitos secundários pode indicar uma possível toxicidade do sistema nervoso central: visão turva, confusão, tonturas e dores de cabeça. Efeitos colaterais são mais prováveis de ocorrer em pacientes muito jovens ou idosos.

Quando usado como antineoplásico, os efeitos colaterais que podem ser desenvolvidos são os seguintes: Leucocitopenia, trombocitopenia, anemia; cefaléia, fadiga, sonolência, parestesia; complicações pulmonares por alveolite/pneumonite intersticial (sintomas típicos): mal-estar, tosse irritante e seca, desconforto respiratório que progride para dispneia em repouso, dor torácica, febre); perda de apetite, náusea, vômito, dor abdominal, inflamação e ulceração da mucosa da boca e garganta, estomatite, dispepsia, diarreia; erupção cutânea, eritema, prurido; aumento das enzimas hepáticas (ALAT, ASAT, fosfatase alcalina e bilirrubina).

Se ocorrer uma sobredosagem de metotrexato, este deve ser resgatado com ácido folínico por infusão intravenosa em doses até 75 mg nas primeiras 12 horas, seguida de ácido folínico 15 mg oral ou intravenoso a cada 6 horas, pelo menos 4 doses, até que os níveis séricos de metotrexato sejam inferiores a 5x10-7 M. Um tratamento com carboxipeptidase G2 intravenosa e intratecal tem sido publicado para acelerar a depuração do metotrexato.

INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS

A administração simultânea de metotrexato intratecal com aciclovir pode produzir anormalidades neurológicas. O metotrexato aumenta o risco de hepatotoxicidade com álcool ou medicamentos hepatotoxicos. O metotrexato aumenta a concentração de ácido úrico no sangue, pelo que é necessário reajustar a dose de alopurinol, colchicina ou probenecide. O metotrexato aumenta a atividade anticoagulante e o risco de hemorragias reduzindo a síntese hepática dos fatores de coagulação, por isso a dose de anticoagulantes derivados da cumarina precisa ser regulada. O uso de AINEs aumenta o risco de agranulocitose (fenilbutazona). A asparaginase pode bloquear os efeitos do metotrexato inibindo a replicação celular. A administração de citoabina após o início da terapia com metotrexato pode produzir um efeito citotóxico sinérgico. O ácido fólico pode interferir com os efeitos antifolatos do metotrexato. A canamicina oral aumenta a absorção do metotrexato oral. A neomicina oral diminui a absorção do metotrexato oral. Probenecid e salicilatos podem inibir a excreção renal do metotrexato. Pirimetamina, triamtereno ou trimetoprim podem aumentar os efeitos tóxicos do metotrexato devido às suas acções semelhantes às dos antagonistas do ácido fólico.

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NOMES DE MARCAS

  • Rheumatrex®
  • Trexall®
  • Bertanel®
  • Metoject®
  • Emthexate®

Genes analisados

ABCC2 ABCC4 MTHFR SLCO1B1

Bibliografia

Lopez-Lopez E, Ballesteros J, Piñan MA, Sanchez de Toledo J, Garcia de Andoin N, Garcia-Miguel P, et al. Polymorphisms in the methotrexate transport pathway: a new tool for MTX plasma level prediction in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenet Genomics, 2013; 23(2):53–61.

Treviño LR, Shimasaki N, Yang W, Panetta JC, Cheng C, Pei D, et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects. J Clin Oncol, 2009; 27(35):5972–8.

Zhao M, Liang L, Ji L, Chen D, Zhang Y, Zhu Y, et al. MTHFR gene polymorphisms and methotrexate toxicity in adult patients with hematological malignancies: a meta-analysis. Pharmacogenomics, 2016; 17(9):1005–17.

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